114年度「醫療器材品質管理系統準則專題系列」 訓練課程(一) 3.「 醫療器材生產製程確效訓練課程 」上課摘要：

 

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114年度「醫療器材品質管理系統準則專題系列」 訓練課程(一) 3.「 醫療器材生產製程確效訓練課程 」上課摘要：

上課摘要：

ChatGpt拓展分析重寫。

 

標準📝ISO 13485：2016

🔹 與醫療器材品質管理相關的法規重點：

US FDA 21 CFR Part 820：Quality System Regulation（QSR）
FDA管轄的產品包含食品、藥物、生物製劑及醫療器材，其遵循之品質系統，又稱為現行優良製造規範 (Current Good Manufacturing Practice, cGMP)，

其中針對醫療器材的要求明訂於《美國聯邦法規法典》第21冊第820部分 (21 CFR 820)—品質系統法規 (Quality System Regulation, QSR)。
這是美國 FDA 所制定的醫療器材品質系統規範，相當於美國版的 GMP（Good Manufacturing Practice，優良製造規範）。

 

🔍 21 CFR Part 820 涵蓋內容包括：

• 品質系統要求（Quality System Requirements）
• 設計控制（Design Controls）
• 文件控制與記錄（Document & Record Control）
• 生產與製程控制（Production & Process Controls）
• 產品追蹤與退回（Traceability, Servicing）
• 不良事件與糾正預防措施（CAPA）

 

🔄 與 ISO 13485 的關係：

• 過去：
  美國 FDA 採用自有的 QSR（21 CFR Part 820），與 ISO 13485 雖類似，但並不完全相同。
• 現在：
  FDA 宣布將 21 CFR Part 820 與 ISO 13485:2016 對齊（harmonize），未來將以新的 Quality Management System Regulation（QMSR）取代現行 QSR。

 

🔔 最新動態（截至 2024）：

• FDA 正在推動將 ISO 13485:2016 納入其法規架構中。
• 一旦實施，ISO 13485 的要求將等同於美國法定 QSR 的要求。

 

✅ 總結：

• ISO 13485：國際標準，性質為「自願性」，但許多國家的法規會要求或接受。
• 21 CFR Part 820：美國 FDA 的強制性法規，屬於法定合規要求。
• QMSR（未來）：FDA 正在與 ISO 13485 對接的新法規框架，預計將成為新的法定依據。

 

Taiwan FDA：

台灣 TFDA 的品質管理法規與 ISO 13485 的關係

本地法規規定

• 根據《醫療器材管理法》（2021年施行）及其子法：
  • 醫療器材製造業者與進口商，須通過「醫療器材品質管理系統（QMS）」查核，才能申請產品許可證。

TFDA QMS 與 ISO 13485 的接軌

• TFDA 以 ISO 13485:2016 為查核核心標準。
• 實務上，查核項目與 ISO 13485 高度一致，包括：
  • 設計與開發控制
  • 生產與製程控制
  • 文件與記錄管理
  • 不良品處理與 CAPA 系統
  • 供應鏈管理與驗收
• TFDA 官方聲明：ISO 13485 可作為 QMS 查核的重要參考依據之一。

 

常見角色與對應法規要求

1. 台灣製造業者
   • 必須通過 TFDA 的 QMS 實地查核。
   • 查核標準等同於 ISO 13485:2016。
2. 進口商（含代理商）
   • 若原廠已有 ISO 13485 認證，可用於簡化 TFDA QMS 評估程序。
3. 欲出口產品至歐美日
   • 擁有 ISO 13485 證書 是國際通行的基本門檻與必要條件。

 

TFDA 官方文件與實務建議

1. 依據法規：
   • 《醫療器材品質管理系統查核辦法》（2021）明訂查核分級制度（Class II / III 為重點管理對象）。
   • 接受 ISO 13485 為參考依據，但仍需實地查核。
2. 實務建議做法：
   • 儘早導入並運行 ISO 13485 品質管理系統。
   • 建立中英文對照的 SOP（標準作業程序），中文版本為 TFDA 必備審查資料。
   • 根據產品分類，準備技術文件與風險管理報告。

 

總結問答

• Q：TFDA 是否強制要求 ISO 13485？
  • A：❌ 不直接強制，但 ✅ QMS 查核內容幾乎完全對應 ISO 13485。
• Q：已有 ISO 13485，可否直接使用於台灣？
  • A：✅ 可以作為 TFDA 查核的重要佐證，但仍需提交完整查核資料。
• Q：若要在台灣販售醫療器材，應準備哪些資料？
  • A：需準備：
    • 醫療器材品質管理系統（QMS）資料
    • 符合 ISO 13485 要求的系統文件
    • 中文版本 SOP（繁體）
    • 產品技術文件與風險管理報告

 

GHTF/SG3/N99-10:2004

 

📘 文件全名

• GHTF/SG3/N99-10:2004
• 英文標題："Quality Management Systems – Process Validation Guidance"
• 中文譯名：品質管理系統—製程驗證指導原則

 

📌 文件背景

• 發布單位：GHTF Study Group 3（SG3），專責品質管理系統
• 發布時間：2004年
• 適用對象：醫療器材製造業者與相關品質單位
• 目的：說明如何對「需驗證的製程」進行科學且合規的驗證，以確保產品品質穩定

 

🔍 文件重點內容

▪ 什麼是製程驗證（Process Validation）？

• 當某製程無法完全透過最終檢查或測試驗證品質時，須於製程中進行驗證
• 常見例子：
  • 無菌製程
  • 雷射焊接
  • 熱封作業等

▪ 三階段驗證架構（與 ISO 13485 / FDA QSR 接軌）

• IQ（Installation Qualification）安裝確認：
  • 設備與設施是否依設計正確安裝。
• OQ（Operational Qualification）操作確認：
  • 製程是否可在設定(限度及標稱)條件下穩定(集中與精準)運作。
• PQ（Performance Qualification）績效確認：
  • 實際生產是否可穩定(持續穩健)產出符合預期規格產品。

▪ 持續驗證（Revalidation）與變更控制

• 遇到以下情況時須重新驗證：
  • 製程條件變更
  • 設備替換或升級
  • 材料替換
  • 操作人員更動
• 需建立機制：
  • 變更控制流程
  • 風險評估機制

▪ 與品質風險管理（QRM）整合

• 驗證活動應依風險高低分配資源
• 採用科學方法設計與評估製程
• 高風險製程需提供：
  • 嚴謹的驗證證據
  • 完整的驗證紀錄

 

🔄 與法規與標準的關聯性

• ISO 13485:2016
  • 第 7.5.6 條：對需驗證的製程，應提供文件與證據支持
• FDA 21 CFR Part 820.75
  • 明確要求製程驗證與持續監控
• EU MDR / IVDR
  • 製程驗證為技術文件中「品質管理系統」的一部分，審查需具備相應資料

 

✅ 適用情境舉例

• 滅菌程序（如環氧乙烷 EO 或高壓蒸氣）
• 焊接、黏接、封口等加工流程
• 複雜機械組裝、熱成型程序
• 植入性或一次性使用器材的包裝程序

 

與ISO13485:2016相關的為7.5.6生產與服務提供過程之確認

一、目的

• 確保生產和服務提供過程在預期條件下能持續且穩定地產出符合規格和品質要求的產品或服務。
• 針對那些無法藉由最終產品檢驗完全驗證品質的過程，必須進行過程確認。

二、適用範圍

• 對於關鍵製程（如無菌製程、焊接、熱處理、包裝密封等），或其他無法100%檢測的製程，均需做過程確認。
• 過程確認涵蓋生產流程、設備、操作條件、檢測方法等。

三、要求內容

• 制定過程確認計劃：明確要確認的製程、方法、接受標準及驗證頻率。
• 執行過程確認：收集並分析數據，評估製程能力與穩定性。
• 文件記錄：詳細保存確認過程的計劃、執行、結果和結論等文件。
• 持續監控與重新確認：當製程條件變更或有重大異常時，需重新進行確認。

四、作用與重要性

• 保障產品品質及安全，降低不合格品產生風險。
• 支持符合監管要求及品質管理體系要求。
• 是整體風險管理與品質保證不可或缺的環節。

 

簡單比喻

就像你先建立了一條「穩固的生產線」，再反覆確認這條生產線在不同狀況下都能穩定製造出合格產品，才能放心大量生產。

 

ISO/TR 8002-2：軟體確效（Software Validation）

• 全名：ISO Technical Report 8002-2
• 標題：Software Validation
• 屬性：這是一份技術報告（Technical Report，TR），屬於ISO 8002系列中有關軟體工程的文件之一。
• 目的：提供軟體開發與使用過程中，如何規劃、執行與評估軟體驗證與確效的指南與建議。

 

主要內容概述

• 軟體驗證（Verification）：確認軟體是否按照規格和設計要求開發。
• 軟體確效（Validation）：確保軟體在實際運行環境中能達成預期用途和需求。
• 強調軟體確效不只是測試，而是整個軟體生命週期（包括需求、設計、開發、維護等）中持續的品質管理活動。
• 提供確效策略、方法及流程，包括測試計劃、測試用例設計、結果評估及文件記錄。
• 適用於各種行業中對軟體品質有嚴格要求的場景，尤其是醫療器材、航空航天等領域。

 

與ISO 13485的關聯

• 在醫療器材軟體開發及管理中，軟體確效是品質體系中不可或缺的一部分。
• ISO 13485標準中，製程確效也涵蓋了軟體的驗證與確效，確保軟體符合設計及運作需求。
• ISO/TR 8002-2提供了軟體確效的技術指導，協助組織滿足相關監管和品質要求。

軟體確效不只是測試，而是整個軟體生命週期的品質管理

• 軟體確效涵蓋的範圍遠超過單純的測試，從需求分析開始，貫穿整個軟體開發與維護過程：
  • 需求階段：確認軟體功能和性能需求的正確性與完整性，確保開發目標清晰且可測量。
  • 設計階段：確保軟體架構和細部設計能滿足需求，避免後續設計缺陷。
  • 開發階段：透過編碼規範與單元測試，確保每個模組符合設計。
  • 集成與系統測試：驗證軟體整體功能與性能，確保系統符合需求。
  • 維護階段：軟體更新、修復與改良必須進行回歸測試和重新確效，避免產生新缺陷。
• 這是一個持續性的品質管理過程，不只是交付產品前的最後測試，而是從頭到尾的全方位監控和確認。

 

確效策略、方法及流程的核心元素

• 確效計劃（Validation Plan）
  • 制定明確目標、範圍、資源、時間表和責任分工。
• 測試用例設計（Test Case Design）
  • 根據需求和風險評估，設計具代表性且覆蓋全面的測試用例。
• 測試執行與結果評估
  • 系統執行測試，收集並分析結果，對比預期目標。
  • 記錄所有測試結果，包括異常與問題。
• 文件記錄（Documentation）
  • 保留測試計劃、測試用例、測試報告、缺陷跟踪、確認文件等，作為符合性與監管審查的依據。

 

總結

軟體確效是一套完整且系統化的管理流程，透過規劃、執行、監控與紀錄，確保軟體在實際應用中安全、可靠且符合規範。

 

📘 ISO 13485:2016 第 8.2.5 條 — 過程的監控與量測

（屬於第八章「績效評估 Performance Evaluation」）

 

🎯 條文核心目的：

• 確認製造與品質管理過程是否持續有效
• 確保生產品質符合規格的醫療器材

 

✅ 你「必須做到」的重點：

1. 識別需要監控與量測的過程
   • 包含製造與品質管理流程（如：文件控制、不良品處理、CAPA、供應商管理）
2. 定義關鍵過程，並持續監控
3. 建立具體的監控與量測方法
   • 包括：頻率、方法、標準、操作責任人
   • 例如：
     • OEE（設備效率）
     • 直通率
     • 客訴處理時效
     • 內部稽核符合率
4. 判定過程是否達標
   • 常見指標：
     • 製程能力指數（Cp、Cpk）
     • 合格率
     • 批退率
   • 若未達成目標 → 啟動改善措施（連結至 8.5.2 / 8.5.3）
5. 保存監控紀錄
   • 所有監控結果需文件化
   • 作為管理評審的輸入依據

 

📌 具體舉例：

• 注塑製程
  • 監控指標：成品合格率
  • 頻率：每批次
  • 判斷依據：≥ 98%
• 滅菌驗證
  • 監控指標：生物指示劑結果
  • 頻率：每週
  • 判斷依據：滅菌完全
• 客訴處理
  • 監控指標：完成時間
  • 頻率：每月統計
  • 判斷依據：≤ 15 工作日
• CAPA 實施
  • 監控指標：關鍵措施完成率
  • 頻率：每季度
  • 判斷依據：100%

 

🔗 與其他條款的關聯性：

• 7.5.6（產品標識與追蹤(生產與服務提供過程之確認)）
  → 監控標識流程的準確率
• 7.5.1（製程控制(生產與服務提供之管制)）
  → 文件化與過程監控為製程受控的依據
• 8.4（資料分析）
  → 所有監控數據需收集、統計、分析以供後續改善
• 8.5（持續改進）
  → 發現異常時需導入 CAPA（矯正與預防措施）

 

🧾 常見問題與對應回答：

• Q：8.2.5 僅針對生產過程嗎？
  → ❌ 不僅如此，也涵蓋所有品質管理流程
• Q：是否需要 SOP 或量測程序？
  → ✅ 是的，且須有書面記錄與明確判定標準
• Q：未達標怎麼處理？
  → ✅ 啟動 CAPA 流程（見 8.5.2 / 8.5.3）
• Q：是否需保存監控紀錄？
  → ✅ 必須保留，有助於管理評審與合規查核

 

✅ MDR & IVDR 是什麼？

• MDR（Medical Device Regulation）：2017年歐盟頒布，取代舊MDD（93/42/EEC）與 AIMDD（90/385/EEC）
• IVDR（In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation）：2017年歐盟頒布，取代舊IVDD（98/79/EC）
• 適用範圍：針對所有進入歐盟市場的醫療器材與體外診斷器材

 

🔍 MDR 與 IVDR 差異比較

1. 適用對象：
   • MDR：一般醫療器材（植入物、手術工具、診斷設備等）
   • IVDR：體外診斷器材（檢測試劑、分析儀器、COVID快篩等）
2. 法規目的：
   • MDR：確保醫療器材在歐盟市場的安全與效能
   • IVDR：確保檢測器材的科學準確性與臨床價值
3. 風險分類：
   • MDR：Class I、IIa、IIb、III（共四級）
   • IVDR：Class A、B、C、D（共四級，其中 C、D 為高風險）
4. 法規強度：
   • MDR：相較於 MDD，大幅強化臨床證據與上市後監控
   • IVDR：大多數產品分類提高，要求更嚴（例如多數產品由 A 升至 B 或 C）
5. 上市後要求：
   • MDR：增加 PMS（Post-Market Surveillance）、Vigilance、UDI
   • IVDR：同樣導入 PMS 與 UDI，並強調性能與科學驗證

 

🔧 MDR 與 IVDR 的共通核心要求

• 技術文件（Technical Documentation）：
  • 詳細記錄設計、製造、驗證與風險評估
• 臨床／性能評估：
  • MDR：要求臨床證據（Clinical Evaluation）
  • IVDR：要求性能評估（Performance Evaluation）
• 品質管理系統（QMS）：
  • 必須符合 ISO 13485，並有 PMS 程序
• UDI（唯一器材識別碼）：
  • 全面導入，用於產品全流程追蹤
• 上市後監控（Post-Market Surveillance）：
  • 建立監測與回顧制度，確保持續安全性
• 公告機構（Notified Body, NB）：
  • 更多產品分類需經 NB 審查與認證，審查比重提高

 

⏱️ 法規實施時間表

• MDR
  • 發布時間：2017年
  • 強制實施日：2021年5月26日起全面實施
• IVDR
  • 發布時間：2017年
  • 強制實施日：2022年5月26日起實施
  • 過渡期：部分類別延至 2025～2027 年

 

✅ 常見問題整理

• MDR / IVDR 是法規還是標準？
  • 是歐盟正式立法的「強制法規」，非自願性標準。
• 是否需要 ISO 13485 才能符合 MDR/IVDR？
  • 是的，ISO 13485 是建立 QMS（品質管理系統）的基礎。
• 所有產品都需要公告機構（Notified Body）參與嗎？
  • 大多數屬於 Class IIa、IIb、III（MDR）或 B、C、D（IVDR）的產品都需 NB 審查。
• 台灣或其他國家製造商要進入歐洲市場該怎麼做？
  • 需備齊：
    • 符合 MDR/IVDR 的技術文件
    • 有效的 QMS
    • NB 認證（如需）
    • 歐盟授權代表（EC REP）

 

✅ 條文原文再現：

Taiwan FDA 第五章 產品實現

第五十二條 醫療器材非經使用或接受服務，無法顯示生產與服務之缺失者，製造業者應對該生產或服務流程予以確效。

前項確效，應證明生產或服務符合其所預定者；其確效程序，應以書面定之，0並包括下列事項：

一、審查基準及核准程式。

二、所需設備規格及實施人員資格。

三、使用之特定方法、程式及允收基準。

四、所采之統計技術方法及樣本數決定之理由。

五、依第十三條規定對紀錄確認之要求。

第十三條 紀錄管制：紀錄之保存期限，應不少於醫療器材有效期間，且不得少於產品自製造業者放行之日起三年，但其他法規規定較長者，從其規定。

六、再確效及其基準。

七、確效程式變更之核准。

製造業者應訂定書面程序，於生產或服務提供前，確效其所使用之電腦軟體；其軟體有變更者，亦同。軟體確效及再確效所採方式之擇定，應考量軟體之使用對產品規格符合性之影響程度。

前項確效及再確效結果，及依該結果所得之結論與後續實施之必要行動，應制作紀錄並保存。

 

🔍 條文核心解讀：第 52 條要求是什麼？

• 若產品在未經實際使用或測試下，無法發現缺陷，則必須針對製造或服務流程進行「製程確效」。

 

➤ 常見需確效的情境：

• 無法 100% 全檢的製程，例如：
  • 滅菌程序
  • 熱封製程
  • 射出成型
• 特殊製造服務：
  • 客製化器材加工等
• 體外診斷產品的關鍵流程：
  • 配方混合
  • 灌裝流程等無法驗證成品品質的階段

 

✅ 製程確效的七大要素（應納入正式書面程序）

1. 審查基準與核准程序
   • 明確誰負責審查驗證計畫與報告，以及何時可核准進入常規生產階段。
2. 所需設備規格與人員資格
   • 包含設備能力（如精度與穩定度）及操作人員的訓練與資格要求。
3. 特定方法、流程與允收標準
   • 例如：封口強度需達特定數值、灌裝誤差不得超過 ±5%。
4. 統計方法與樣本數決定依據
   • 說明採用的統計方法（如正態分布、Cpk、AQL、Action Level警示水準等），並交代樣本量計算的依據。
5. 紀錄要求（依第13條）
   • 所有確效紀錄應保存至產品有效期結束或自放行日起三年以上，取其較長者。
6. 再確效與其啟動基準
   • 包括設備調整、原料變更、停產後復產等情況下需重新進行驗證。
7. 程序變更的核准要求
   • 若確效方法或標準變更，須明訂由誰負責審查與批准（如品質保證主管）。

 

💻 軟體確效要求（條文後段補充）

• 製程中若使用軟體進行監控、計算或決策支援，須對該軟體進行驗證。
• 需驗證內容包括：
  • 軟體輸入與輸出結果正確性
  • 軟體版本更新後再驗證
  • 評估軟體對產品規格與風險的影響程度
• 範例：
  • 使用 Excel 自動計算滅菌週期或灌裝體積，其公式與檔案需經驗證、受控、版本管制。

 

📁 所有驗證與再驗證均需具備下列書面紀錄：

• 確效計畫（Validation Plan）。
• 驗證執行紀錄與統計資料。
• 驗證結論報告（Validation Report）。
• 再驗證紀錄（Re-Validation）。
• 變更申請與評估紀錄（必要時）。

 

🔗 與 ISO 13485 的對應條款連結：

• 製程確效七要素 → 對應 ISO 13485:2016 第 7.5.6。
• 軟體驗證要求 → 對應 ISO 13485:2016 第 4.1.6。
• 紀錄保存與確認 → 對應 ISO 13485:2016 第 4.2.5、8.2.4、8.5.2。

 

✅ 總結問答式重點整理：

• 什麼情況必須製程確效？
  ➤ 當產品品質無法僅靠成品檢驗保證時（即無法全檢）。
• 軟體需不需要驗證？
  ➤ 需要。只要軟體可能影響產品品質，就必須事前驗證及變更時再驗證。
• 要撰寫哪些文件？
  ➤ 包含：確效程序書、驗證計畫、執行報告、統計分析、變更與再驗證紀錄等。
• 紀錄需保存多久？
  ➤ 至少保留至產品有效期屆滿或自放行日起三年，以較長者為準。
• 是否等同 ISO 要求？
  ➤ 是，且這屬於台灣法規的強制性規定，並非可自由選項。

 

🔍 條文解析與實務意涵：

✅ 1. 「非經使用或接受服務，無法顯示缺失」是什麼意思？

• 指某些關鍵製程的品質結果無法透過最終檢驗確認，需靠製程本身的正確執行來確保產品合格。
• 這類製程包括：
  • 滅菌
  • 焊接
  • 射出成型
  • 無菌包裝
  • 黏合、密封
  • 電子元件嵌入
• 若這些製程操作錯誤，即使產品外觀無異常，仍可能有重大缺陷，必須透過製程驗證來確保一致性與可靠性。

✅ 2. 什麼叫「確效」？

• 「確效」（Validation）指的是對生產或服務流程進行系統性的證明，確認其在既定條件下，能穩定產出符合預期規格的產品或服務。
• 常見的製程確效階段：
  • IQ（Installation Qualification）：安裝確認，驗證設備已正確安裝並符合規格。
  • OQ（Operational Qualification）：操作確認，驗證設備在預定條件下能穩定運作。
  • PQ（Performance Qualification）：性能確認，驗證整體流程在實際生產中能穩定產出合格品。

✅ 3. 製造業者應做什麼？

• 規劃與執行製程確效計畫，針對無法僅靠最終檢驗驗證品質的製程，確保其一致性。
• 建立並維護以下項目：
  • 標準作業程序（SOP）
  • 作業人員培訓與資格認定
  • 製程驗證報告的完整保存
• 當設備、材料或製程參數變更時，必須重新進行驗證或風險評估，以確保流程仍具可控性。

 

🏁 舉例說明：

以下列出幾種製程是否需要確效及其原因：

• 注塑成型：
  • ✅ 需要確效。
  • 理由：產品內部缺陷無法僅靠外觀目視確認。
• 無菌滅菌：
  • ✅ 需要確效。
  • 理由：無法針對每一件產品進行破壞性滅菌測試。
• 電子焊接：
  • ✅ 需要確效。
  • 理由：焊點內部缺陷肉眼難以判斷。
• 組裝＋外觀檢驗：
  • ❌ 可免除確效。
  • 理由：若最終檢驗能完整驗證品質，即可確認無缺失。

 

🔄 與 ISO 13485 條文對應：

• 台灣 TFDA 第五十二條對應到：
  • ISO 13485 條文 7.5.6：製程驗證（Process Validation）
• 文件與程序建立與保存，對應到：
  • ISO 13485 條文 4.2：文件控制
  • ISO 13485 條文 8.2.4：過程監控與量測
  • ISO 13485 條文 8.5：改進措施（持續改進與矯正行動）

 

✅ 總結實務要點：

你必須執行的關鍵實務如下：

1. 辨識需確效的流程
   • 確認哪些製程無法靠成品檢查來保證品質，需透過前段驗證。
2. 制定製程驗證計畫
   • 包含 IQ/OQ/PQ 三階段。
   • 明確記錄條件設定、標準建立與測試結果。
3. 保存製程驗證報告
   • 作為 TFDA 品質系統查核的依據。
4. 改變設備或製程時重新驗證
   • 防止改變造成製程偏差，確保產品持續合格。

 

GHTF/SG3/N99-10:2004（Edition 2），

是一份具有國際影響力的 醫療器材製程確效指導文件，由全球協調醫療器材制度的 GHTF（Global Harmonization Task Force，現已由 IMDRF 延續）在 2004 年發佈，目的是為製造商提供實務操作指南，說明何時與如何進行製程確效

🔧  三階段驗證架構（IQ / OQ / PQ）

• IQ（Installation Qualification）
  確認設備與系統安裝符合規格要求。
• OQ（Operational Qualification）
  驗證過程控制參數與操作條件能產生符合規格的產品。
• PQ（Performance Qualification）
  模擬日常條件下進行重複試驗，確認過程穩定可靠。
• 每個階段都需有明確的驗證計畫與檢驗結果報告。

 

📋  實施步驟與文件要求

• 制定 Validation Protocol
  詳細規範參數、允收標準、樣本數、分析方法、核判準則與再驗證條件。
• 進行 IQ / OQ / PQ 測試，並據實紀錄與報告。
• 針對數據分析，使用統計工具（如樣本數計算、Cp/Cpk、Action Level警示水準、控制圖等），並說明決策依據。
• 維持過程驗證狀態，定期監控並追蹤過程偏差、負趨勢、產品設計變更、設備移轉等情境是否需重新驗證。

 

🧠  決策流程與再驗證準則

• 文件描述一個決策樹，指導何時需進入驗證流程（當過程輸出不可驗證或驗證成本過高時）。
• 再驗證情況包括：
  • 製程變更
  • 質量指標趨弱
  • 產品設計修改
  • 設備移轉
  • 長期停機恢復等狀況。

 

💡  與 ISO 13485、台灣 TFDA 的關聯

• GHTF 指南是 ISO 13485:2016 第7.5.6 製程驗證條款的實務補充。
• 美國 FDA 的 QSR （21 CFR §820.75）亦明定：「當過程結果無法全檢時，需以高度保證手段進行驗證」，與該指南高度一致。
• TFDA 第 52 條（製程確效）中的七大要素，亦呼應此指南對 IQ／OQ／PQ、驗證方法、統計分析與再驗證的要求。

 

✅ 總結重點

• GHTF/SG3/N99‑10:2004 是全球醫療器材製程驗證的重要非強制性指導，但具有實務權威性。
• 它定義了驗證流程三階段架構、驗證程序規格、決策判定流程與再驗證情境，幫助製造商從風險導向角度設計驗證系統。

 

以下提供的包含確效要求的用戶需求規格（URS）範本：

 

用戶需求規格（URS）範本

產品名稱： _____________
版本號： _____
日期： _____

 

一、目的

• 定義用戶對本產品的功能、性能、製程控制及確效需求
• 確保設計和製造符合法規與品質要求

 

二、適用範圍

• 本規格適用於產品 _______________ 的設計開發、試產及量產過程

 

三、用戶需求總覽

1. 功能性
   • 產品應滿足__________（功能說明）
2. 性能指標
   • 產品應達到__________（性能標準，如精度、穩定度等）
3. 法規要求
   • 必須符合 ISO 13485、TFDA 第 52 條等相關法規規範
4. 產品標識
   • 批號、序號等標識須符合 ISO 13485 7.5.6 要求

 

四、製程控制與確效要求

1. 製程關鍵參數（CPP）
   • 需定義主要控制參數（如溫度、壓力、時間等）範圍
   • 評估標準：CPP 範圍明確且可測量
2. 製程確效類型
   • 須執行 IQ（設備安裝確認）、OQ（運作確認）、PQ（性能確認）
   • 評估標準：須建立完整確效計畫及報告
3. 確效允收標準
   • 每項確效參數均須有明確的允收標準（數值或狀態）
   • 評估標準：允收標準需根據產品設計及法規制定
4. 重複性與穩定性
   • 確保製程穩定且可重複，Cp/Cpk 等統計指標需達預定目標
   • 評估標準：Cp、Cpk ≥ 1.33 或依公司標準
5. 確效紀錄保存
   • 確效相關紀錄至少保存有效期或3年（以較長者為準）
   • 評估標準：紀錄完整且可追溯
6. 軟體確效要求
   • 針對用於製程控制或數據記錄之軟體，須進行驗證及變更再驗證
   • 評估標準：軟體驗證程序及紀錄
7. 再確效觸發條件
   • 設備移轉、重大維護、製程變更、品質指標異常時須再進行確效
   • 評估標準：有明確再確效流程與責任

 

五、風險管理接口

• 製程關鍵參數及確效計畫須配合風險管理結果持續評估與調整
• 確保風險降低措施已被有效執行並驗證

 

六、文件與培訓要求

• 所有確效計畫、報告與操作程序須有完整文件化管理
• 操作人員須經過相關培訓，具備確效作業能力

 

七、其他要求

• 設備及儀器需定期校正並納入校正計畫管理
• 監控指標需持續量測，作為製程穩定性的驗證依據

 

附件

• 製程確效計畫模板
• 軟體驗證流程圖
• 風險管理矩陣

 

當製程發生異常 須要再 增加xxx 由capa分析

 

當製程發生異常時，應該啟動CAPA（Corrective and Preventive Action，矯正與預防措施）程序，依據分析結果增加或調整以下幾個面向（依實際情況選擇性納入）：

 

✅ 異常發生後可能須要「增加」的事項（由 CAPA 分析決定）：

1. 控制點（Control Point）
   • 增加額外的製程監控或品管站點（如 SPC、IPQC）。
   • 例：在熱封製程增加溫度感測記錄與上限警報機制。
2. 檢驗項目或頻率
   • 增設關鍵品質特性（CQT）的抽驗或全檢。
   • 例：從每批抽檢改為每單位檢測或更換檢驗工具。
3. 操作員訓練與認證
   • 增加特定作業項目需專責人員或定期再訓。
   • 例：高風險焊接程序需持有內部認證者執行。
4. 設備預防保養與再確認（Re-qualification）
   • 若異常原因為設備失效，須擴充維護週期與記錄。
   • 例：增加每週的OQ測試與PQ監測。
5. 製程參數限制或警戒值
   • 依實驗或分析數據，調整規格範圍。
   • 例：原容許壓力為 ±10%，CAPA後縮小為 ±5%。
6. 文件修訂（SOP / WI / FMEA / URS）
   • 修改程序書、作業指導書，或更新風險矩陣。
   • 例：DFMEA增加此異常模式的風險原因與檢測機制。
7. 製程驗證或再驗證（Revalidation）
   • 當變更已超出設計控制原範圍，需重新執行PQ。
   • 例：對異常情境下之 Worst Case 再進行性能驗證。
8. 供應鏈管理措施
   • 若異常來自外部材料或組件，需重新評估供應商或增加進料檢驗。
   • 例：供應商更改塗層材料造成剝落異常，導致製程異常。

 

🧩 與 CAPA 的流程關聯：

• 矯正措施（CA）：立即處置當前異常。
• 預防措施（PA）：從根因分析中擬定「增加控制項」以防未來再發生。
• 需文件化：所有增加的控制應被納入QMS中正式控管（如 CAPA報告、變更控制表、風險評估報告更新等）。

 

以下提供的「確效需求納入設計輸入與驗證計劃」的內容，從表格轉成條列形式，方便閱讀與應用：。

 

一、設計輸入 (Design Input) 範本 — 確效需求部分

• DI-001 製程關鍵參數（CPP）
  • 明確定義需監控的製程參數，如溫度、壓力、時間、速率等。
  • 需符合產品規格範圍。
  • 依據：ISO 13485:2016 7.5.6、GHTF SG3 N99-10。
• DI-002 確效類型
  • 必須執行 IQ（安裝確認）、OQ（操作確認）、PQ（性能確認）三階段確效。
  • 驗證設備安裝、運作及性能符合要求。
  • 依據：GHTF/SG3/N99-10。
• DI-003 允收標準
  • 各製程參數及產品品質指標有具體允收標準。
  • 例如 Cp/Cpk 指標 ≥1.33。
  • 依據：公司標準、相關法規。
• DI-004 軟體驗證需求
  • 製程控制或數據管理所用軟體須完成驗證。
  • 並維持版本管控。
  • 依據：ISO 13485:2016 4.1.6。
• DI-005 再確效觸發條件
  • 明訂設備維護、製程變更、停機復產等需重新確效的條件。
  • 依據：公司 SOP。
• DI-006 紀錄與保存
  • 製程確效文件、數據與報告須完整保存。
  • 保存期限不少於產品有效期或三年。
  • 依據：TFDA 第52條。
• DI-007 風險管理接口
  • 製程確效計劃應與風險管理活動結合。
  • 針對高風險項目加強監控與驗證。
  • 依據：ISO 14971。

 

二、驗證計劃 (Validation Plan) 範本

1. 計劃概述
   • 目的：驗證產品製造過程在正常條件下能穩定生產符合規格的產品。
   • 範圍：包含 IQ、OQ、PQ 三階段確效。
2. 責任與組織
   • 確效計劃負責人：_________。
   • 參與部門：設計、製造、品保、維修。
3. 製程描述
   • 製程名稱與流程圖。
   • 主要製程參數與控制點。
4. 確效項目與方法

IQ 階段：

• 項目：設備安裝符合規格。
• 驗證方法：設備各規格檢查、各功能測試。
• 允收標準：符合設備製造商規格。
• 預期結果：安裝完成，功能正常。

OQ 階段：

• 項目：操作條件依設計預期要求
• 驗證方法：設定各參數測試、邊界條件測試(找尋限度線及標稱線及異常趨勢線)。
• 允收標準：製程參數在允許範圍內。
• 預期結果：操作穩定(在限度)，符合參數(在趨勢內)要求。

PQ 階段：

• 項目：產能與產品品質。
• 驗證方法：生產多批次樣品，測試產品品質與性能。
• 允收標準：Cp/Cpk ≥ 1.33、合格率 ≥ 97%。
• 預期結果：產品品質穩定，符合設計要求。

5. 樣本數與統計方法
   • 樣本數計算依據：風險評估、歷史數據等。
   • 統計工具：樣品數依據、偏差分析、Cp/Cpk計算等、Action Level警示水準、控制圖。
6. 再確效要求
   • 觸發條件：設備改造、停機後復產等。
   • 再確效程序說明。
7. 文件與紀錄管理
   • 確效計劃、測試記錄、分析報告須完整保存。
   • 保存期限至少依規範要求。

 

GHTF/SG3/N99-10與ISO 13485與FDA CFR 820 QSR 與 ISO 14971 的 PFMEA，DFMEA，HACCP的關係。

 

 

·  GHTF/SG3/N99-10（製程確效指導文件）

• 聚焦製程驗證（Process Validation），說明何時及如何驗證製造過程能穩定生產符合規格產品。
• 為 ISO 13485 中 7.5.6 條款的實務補充與具體指導。
• 對應 FDA 21 CFR 820.75 的「Process Validation」要求。
• 結合 PFMEA、DFMEA 風險管理工具，基於風險評估選擇高風險製程進行驗證。

·  ISO 13485（醫療器材品質管理系統）

• 定義醫療器材製造商需建立的品質管理系統要求。
• 強調產品設計、製程控制與風險管理。
• 第 7.5.6 條款要求製程驗證，與 GHTF/SG3/N99-10 指南密切相關。
• 涵蓋文件管理、監控與持續改進等品質要求。
• 將 ISO 14971 風險管理視為品質管理基石。

·  FDA 21 CFR Part 820 QSR（品質系統規範）

• 美國市場強制性法規品質系統要求。
• 820.75 明確要求「Process Validation」：無法100%驗證的過程必須經驗證。
• 與 ISO 13485 高度一致，但更具強制力與細節規範。
• 製造商需提供過程驗證紀錄與變更控制。

·  ISO 14971（醫療器材風險管理）

• 提供系統化風險管理框架，規範風險識別、評估、控制及監控。
• 支撐製程確效與品質管理的風險基礎。
• PFMEA 與 DFMEA 為風險評估工具，識別設計與製程潛在失效模式並評估嚴重性。
• HACCP 概念類似於風險管理中關鍵控制點的設定。

·  PFMEA、DFMEA、HACCP 關係與運用

• DFMEA：識別設計階段可能失效及其影響，應用於產品設計階段，與 ISO 14971 風險評估互補。
• PFMEA：分析製程中失效模式及控制措施，應用於製造與裝配過程，是製程確效及製程控制的重要依據。
• HACCP：以食品安全為核心的危害分析及管控流程，應用於食品產業及類似流程，理念與醫療器材風險管理類似，強調關鍵管控點與持續監控。

·  系統間互補與銜接

·  GHTF/SG3/N99-10
角色與作用：製程驗證指導，確保生產過程穩定可控
關鍵連結與互補：依 ISO 13485 7.5.6，基於 PFMEA 風險評估選擇驗證對象

·  ISO 13485
角色與作用：全面品質管理系統規範
關鍵連結與互補：風險管理結合 ISO 14971，製程控制結合 GHTF 製程驗證

·  FDA 21 CFR 820 QSR
角色與作用：法規強制要求
關鍵連結與互補：強調過程驗證及變更控制，需提供驗證紀錄

·  ISO 14971
角色與作用：風險管理系統框架
關鍵連結與互補：支持 PFMEA 與 DFMEA 的風險評估工具

·  PFMEA / DFMEA
角色與作用：失效模式分析，協助風險識別及控制
關鍵連結與互補：為確效與設計驗證計劃提供風險優先序

·  HACCP
角色與作用：危害分析與關鍵控制點管理流程
關鍵連結與互補：部分醫療製造流程採用 HACCP 原理強化關鍵製程管控

 

·  簡單流程示意
產品設計 (DFMEA + ISO 14971) → 製程設計 (PFMEA + ISO 13485) → 製程確效 (GHTF/SG3/N99-10 + FDA QSR 820.75) → 生產監控與持續改善 (ISO 13485 + HACCP理念)

·  總結

• GHTF/SG3/N99-10 是製程確效具體指導，強調驗證流程與文件。
• ISO 13485 建立整體品質管理框架，整合風險管理（ISO 14971）。
• FDA QSR 820 為法規強制性要求，與 ISO 13485 高度一致。
• ISO 14971 提供風險管理系統，PFMEA/DFMEA 是重要實用工具。
• HACCP 概念類似風險與製程管控，部分流程可借鑒其理念。

 

 

ISO 14971（醫療器材風險管理標準）與 PFMEA、DFMEA、HACCP 的關係與整合說明

1. ISO 14971（醫療器材風險管理標準）

• 目的：建立醫療器材全生命週期的風險管理系統，識別危害、評估風險、控制風險、監控風險，確保產品安全。
• 範圍：涵蓋設計、製造、使用、維修、廢棄等全流程。
• 工具角色：提供框架與流程指導，需用多種風險分析技術執行細部評估。

2. PFMEA（製程失效模式與影響分析）

• 用途：評估製造或組裝製程中可能的失效模式及其影響，找出關鍵製程風險點，預防製程不良。
• 使用階段：製程設計與製造階段。
• 與 ISO 14971 關係：作為風險管理體系中對製造過程風險的量化分析與控制方法，幫助執行 ISO 14971 風險評估與控制。

3. DFMEA（設計失效模式與影響分析）

• 用途：針對產品設計階段可能的失效模式進行系統分析，預測設計缺陷及對使用者的潛在風險。
• 使用階段：產品設計與開發初期。
• 與 ISO 14971 關係：支援 ISO 14971 中設計風險評估，幫助設計階段有效識別並降低風險。

4. HACCP（危害分析與關鍵控制點）

• 用途：主要用於食品安全，系統分析生產流程中的危害，設定關鍵控制點以防止食品安全事故。
• 使用階段：製程控制與品質保證階段。
• 與 ISO 14971 關係：雖非醫療器材專用，但 HACCP 的危害分析與控制邏輯可借鑒於醫療器材製程風險控制，尤其在製程安全管理、污染控制方面相似。

 

三者與 ISO 14971 的綜合關係

• 主要聚焦
  • ISO 14971：全生命週期風險管理
  • DFMEA：產品設計風險
  • PFMEA：製造與裝配過程風險
  • HACCP：食品安全（危害分析與控制）
• 應用階段
  • ISO 14971：從設計到報廢
  • DFMEA：設計階段
  • PFMEA：製程與生產階段
  • HACCP：食品製程與品質管理階段
• 分析重點
  • ISO 14971：危害識別、風險評估、控制
  • DFMEA：設計失效模式與影響分析
  • PFMEA：製程失效模式與影響分析
  • HACCP：危害分析與關鍵控制點管理
• 風險管理工具屬性
  • ISO 14971：風險管理整體框架
  • DFMEA：風險識別與降低工具
  • PFMEA：風險識別與降低工具
  • HACCP：危害識別與監控工具
• 在醫療器材應用
  • ISO 14971：強制法規標準（法規要求）
  • DFMEA：常用於設計風險評估
  • PFMEA：常用於製程風險評估
  • HACCP：可作為製程風險控制參考

 

實務整合建議

• 設計階段：利用 DFMEA 輔助 ISO 14971 的設計風險評估，系統化分析設計缺陷與潛在危害。
• 製造階段：利用 PFMEA 輔助製程風險評估，找出製程關鍵控制點並制定預防措施。
• 品質控制：借鑒 HACCP 的控制點管理邏輯，強化製程中關鍵點的監控與偏差管理。
• 風險管理系統：ISO 14971 作為總體框架，整合上述工具進行系統性風險管理與持續改進。

 

1. FDA 21 CFR 820.3(aa) 與 GHTF/SG3/N99-10:2004 第 2.6 節

FDA 21 CFR 820.3(aa) 定義

• 內容重點：
  「Process Validation」指的是利用客觀證據證明一製程在常規生產條件下，能持續穩定地產出符合預定規格及品質要求產品的能力。
• 法律層級：
  是美國醫療器械質量系統規範（QSR）中的正式法規定義，要求製造商必須進行製程驗證。

GHTF/SG3/N99-10:2004 第 2.6 節 — Process Validation 定義

• 內容重點：
  同樣定義製程確效為「客觀證據的收集與評估，證明製程能持續穩定地生產符合預定要求的產品」。
• 差異：
  GHTF 文件是全球性指導文件，屬於非強制性指導，但被多國法規採用；其定義與 FDA 法規相符，但更著重提供驗證流程指導。

 

2. FDA 21 CFR 820.3(z)(1) 與 GHTF/SG3/N99-10:2004 第 2.4 節

FDA 21 CFR 820.3(z)(1) 定義

• 內容重點：
  「特殊過程（Special Processes）」指的是結果無法完全靠最終檢驗或測試驗證，必須透過製程控制與驗證保證品質的過程。
  例如：滅菌、焊接、注塑等。

GHTF/SG3/N99-10:2004 第 2.4 節 — Special Processes 定義

• 內容重點：
  明確定義特殊過程為那些「最終產品的全部品質屬性無法用最終檢驗方法完全確認，必須進行過程控制與確效」的過程。
• 差異：
  GHTF 同樣強調特殊過程需要製程驗證，是符合 FDA 的說法，且進一步說明確效的必要性與範圍。

 

3. FDA 21 CFR 820.3(z) 與 GHTF/SG3/N99-10:2004 第 2.5 節

FDA 21 CFR 820.3(z) 定義

• 內容重點：
  「驗證（Verification）」定義為確認設計輸出符合設計輸入要求的活動。
  簡單說就是檢查、測試或其他評估確定產品設計符合用戶需求。

GHTF/SG3/N99-10:2004 第 2.5 節 — Verification 定義

• 內容重點：
  確認產品或過程符合指定需求的過程。
  包含檢測、測試、審查等多種方式。
• 差異：
  GHTF 定義較寬泛，強調各種評估方法均屬驗證範疇，且驗證涵蓋產品與過程。

 

總結比較表

·  FDA 21 CFR 820.3(aa)

• 定義焦點：Process Validation
• 主要說明：證明製程穩定生產符合規格的產品
• 角色定位：強制法規定義，法規層級

·  GHTF SG3/N99-10 2.6

• 定義焦點：Process Validation
• 主要說明：同 FDA，提供全球指導文件
• 角色定位：指導性非強制文件

·  FDA 21 CFR 820.3(z)(1)

• 定義焦點：Special Processes
• 主要說明：需製程控制且結果無法靠最終檢驗確認的過程
• 角色定位：法規定義

·  GHTF SG3/N99-10 2.4

• 定義焦點：Special Processes
• 主要說明：同 FDA，強調特殊過程需製程驗證
• 角色定位：指導文件

·  FDA 21 CFR 820.3(z)

• 定義焦點：Verification
• 主要說明：確認設計輸出符合輸入要求
• 角色定位：法規定義

·  GHTF SG3/N99-10 2.5

• 定義焦點：Verification
• 主要說明：廣義確認產品/過程符合需求
• 角色定位：指導文件

詳述：IQ，OQ，PQ在：GHTF/SG3/N99-10:2004，2.1GHTF/SG3/N99-10:2004，2.2GHTF/SG3/N99-10:2004，2.3及：US FDA 1987 Guidance on General Process Validation 中關於：Worst Case的解決延伸的問題。

 

📘 一、GHTF/SG3/N99‑10:2004 第2節 定義

2.1 Installation Qualification (IQ)

• 建立客觀證據，證明所有關鍵設備與輔助系統皆依據製造商與設備供應商規格正確安裝。

2.2 Operational Qualification (OQ)

• 建立客觀證據，驗證控制範圍、操作極限與警示水準。
• 確保製程能產出符合所有預定要求的產品。
• 包含 worst‑case 條件設置與挑戰。

2.3 Performance Qualification (PQ)

• 建立客觀證據，證明在預期（常態）條件下，製程能穩定產出符合所有預定要求的產品。

補充說明：

• IQ/OQ/PQ 三階段皆依驗證計畫（Validation Protocol）系統執行，並須產出報告。

 

🧪 二、美國 FDA 1987 年指引中的 Worst‑Case 條件

定義與設計精神

• Worst‑case：在控制參數的上／下限內，選取最可能導致失敗或偏離規格的條件進行挑戰驗證。
• 驗證設計須涵蓋 worst‑case 條件，以確保製程在極端情況下(各種微小變數影響累積時)仍安全有效。

應用於 OQ 階段

• 使用 worst‑case 操作範圍（如最高溫／最低壓等）作為控制參數的邊界。
• 執行失效模式分析（FMEA）與設計實驗（DOE）進行挑戰測試。

應用於 PQ 階段

• 在常態條件下進行多批次驗證。
• 著重於製程穩定性與一致性。
• FDA 1987 建議可混合 worst‑case 與常態條件進行驗證。

指引的演進趨勢

• 2011 年後的新版導引減弱對 worst‑case 條件的強制性要求。
• 設計階段透過風險評估與 DOE 處理參數波動。
• PQ 階段偏重常態生產下的一致性驗證。

 

🔍 三、概念比較（條列整理）

IQ：

• GHTF：安裝確認、符合規格。
• FDA：相同；包含 worst‑case 的考量。
• 應用重點：確保安裝條件無誤。

OQ：

• GHTF：建立控制範圍、action level，含 worst‑case 測試。
• FDA：在上下限挑戰製程，worst‑case 關鍵。
• 應用重點：worst‑case 在此階段發揮最大效用。

PQ：

• GHTF：常態條件下驗證穩定性。
• FDA：可結合 worst‑case 與常態條件進行。
• 應用重點：強調穩定一致的常規生產。

Worst‑Case 設計：

• GHTF：視為 OQ 的一部分。
• FDA：核心挑戰條件。
• 應用重點：設計與 OQ 階段執行。

演進趨勢：

• GHTF：角色穩定。
• FDA：新版指引降低 worst‑case 的強度。
• 應用重點：強調風險管理與 DOE 工具於設計階段。

 

✅ 四、實務建議與整合方式

1. 在驗證計畫（Validation Protocol）中整合三階段重點：
   • IQ： 確保安裝品質與設備規格。
   • OQ： 導入 worst‑case 條件與挑戰測試。
   • PQ： 強調常態條件下的穩定性與一致性。
2. 結合風險管理標準與流程分析工具：
   • 使用 ISO 14971、DFMEA、PFMEA、DOE 等方法，於設計階段辨識 worst‑case 來源與控制策略。
3. 強化驗證紀錄與持續監控：
   • 留存驗證資料與統計分析結果。
   • 建立再驗證的觸發條件（如設備更動、製程異動等情況）。

 

🔧 什麼狀況需要製程確效？
依據 GHTF/SG3/N99-10、FDA 21 CFR 820.75 與 ISO 13485:2016 §7.5.6，以下情況須執行製程確效：

• 無法以後續檢驗或試驗完全驗證其結果的製程：
  • 例：滅菌、熱封、焊接、塗層、清洗等。
  • 原因：輸出結果無法百分百透過目視或功能檢驗確保品質，因此需藉由前段製程的穩定控制來確保品質。
• 關鍵製程（Critical Processes）：
  • 對產品功能、安全性、效能有重大影響。
  • 例：藥物填充量、醫材焊接強度、IVD 試劑混合均勻度等。
• 特殊性或複雜製程（Complex/Novel Processes）：
  • 包含新製程、新材料、新設備等。
  • 原因：此類製程存在較高的變異風險與技術不確定性。
• 法規要求進行確效的製程：
  • 例：IVD 滅菌、設備清洗程序。
  • 法源：FDA、MDR、ISO 等法規均明文要求進行確效。

 

⚠️ 當「發生異常」時，需透過 CAPA 評估是否重新確效
下列情形需經 CAPA 評估後決定是否再啟動製程確效：

• 更換關鍵原料或供應商：
  • ✅ 可能影響製程輸出穩定性。
• 設備更換、維修或移機：
  • ✅ IQ/OQ 需重新確認設備功能。
• 製程異常超出警戒值或行動限：
  • ✅ 表示控制失效，須重新釐清製程穩定性。
• 發生重大不良或客訴：
  • ✅ 輸出結果不穩，應驗證製程是否能防止問題再發。
• SOP 或工法變更：
  • ✅ 影響製程輸入條件，需確認對輸出一致性的影響。
• 批量規模變更（如放大量產）：
  • ✅ PQ 需重新確認量產狀態下的一致性。
• 停產後重新啟動：
  • 可能需確效，尤其當間隔超過一年或有條件改變者。

 

🔍製程確效與 CAPA 的整合要點

• CAPA 流程中應評估製程是否仍符合原有確效標準。
• 若無法證明其符合，應啟動以下任一項：
  • 再確效（Re-Validation）
  • 部分補強確效（Supplemental Validation）
• 必須確認異常是否已影響：
  • 產品規格
  • 顧客需求
  • 法規符合性

 

📌 製程是否需要確效的風險導向決策依據
可結合 ISO 14971 風險管理工具進行判定：

• PFMEA（製程失效模式與效應分析）：
  • 用途：評估各製程步驟的潛在風險。
  • 判定：若 RPN 分數高，應列為需確效項目。
• DFMEA（設計失效模式與效應分析）：
  • 用途：於產品設計階段考慮製程確效條件。
  • 判定：結果可成為 URS 與製程輸入參考依據。
• HACCP（危害分析與關鍵控制點）：
  • 用途：用於產品安全性控制，特別針對清潔、滅菌、無菌製程。

 

✅ 總結：什麼時候需要確效或再確效？

• 若製程無法透過後續檢驗確保品質，應進行確效。
• 若製程屬於關鍵步驟或高風險製程，應優先確效。
• 若異常可能影響產品法規、顧客需求或安全性，應啟動再確效。
• 是否確效，應依據風險管理結論（如 PFMEA 的 RPN 分數）進行判定。

📁 製程確效的三大階段：IQ、OQ、PQ

製程確效通常包含三個主要階段，每階段皆須文件化並保存記錄：

• IQ（Installation Qualification） 安裝確認
  • 驗證設備是否依製造商規格正確安裝。
  • 包含：設備型號、版本、安裝條件（電力、空調、潔淨度）、校正紀錄。
• OQ（Operational Qualification） 操作確認
  • 驗證設備或系統在「空載」情況下是否依規格穩定運作。
  • 包含：操作參數的範圍測試（溫度、壓力、時間等）、警報功能測試、偏差記錄。
• PQ（Performance Qualification） 效能確認
  • 在實際操作（載入樣品或產品）條件下，確認製程能穩定達到預期品質。
  • 包含：連續多批生產測試、樣本檢驗結果分析、操作人員變異考量。

 

🧩 製程確效與其他品質系統的連動

製程確效並非孤立作業，應與以下品質管理子系統緊密整合：

1. 變更控制（Change Control）
   • 製程條件、設備、原料、SOP 變更 → 必須評估是否需重新確效。
   • 若屬重大變更，應由跨部門（如RA、QA、工程、生產）評估風險與確效需求。
2. 文件控制（Document Control）
   • 所有確效計畫（Validation Plan）、報告、記錄、偏差調查均須版控、審核、保存。
   • 建議用「VMP」（Validation Master Plan）總體規劃整體製程確效策略。
3. 風險管理（Risk Management, ISO 14971）
   • 每一步確效計畫前須先進行風險分析（如 PFMEA）來決定確效重點與深度。
   • 確效結果也可作為風險緩解措施（risk control）的依據。
4. 偏差處理與CAPA整合
   • 製程中若有偏差，應由 CAPA 啟動調查、風險評估並考慮是否需補充/再確效。

VMP（Validation Master Plan）與 MVP（Master Validation Plan）基本上是相同的概念，只是名稱略有差異，兩者在實務應用中可以互換。但在某些環境下，它們也可能帶有使用習慣、文件範圍或企業內部定義上的細微差異。以下是詳細比較說明：

 

✅ 相同點：核心定義與作用

·  項目：
制定整體確效策略與範圍的總體計劃文件

·  涵蓋內容：
包含設備、製程、清潔、電腦系統、包裝、設施等的驗證與時程規劃

·  法規依據：
依據 FDA、EU GMP、PIC/S、ISO 13485 等法規要求，確效須具計劃性且文件化

·  適用單位：
適用於製藥、醫療器材、化妝品、食品、體外診斷試劑（IVD）等產業

 

🔍 可能的命名差異與使用情境

·  VMP（Validation Master Plan）

• 可能偏好使用環境：常見於歐洲系統、ISO 13485、PIC/S GMP 架構
• 用法說明：較廣泛使用；可作為「確效總計畫」的標準名稱

·  MVP（Master Validation Plan）

• 可能偏好使用環境：有時見於美國 FDA 系統或跨國企業 SOP 中
• 用法說明：與 VMP 同義，但有些公司會以 MVP 表示「母計畫」，再分子計畫

👉 實務上，兩者幾乎可視為同義詞。是否使用 VMP 或 MVP，通常是公司內部 SOP 或 QMS 文件體系如何定義。

 

📊 製程確效成果文件應包含哪些要素？

• 驗證計畫（VP）與驗證報告（VR）
  • 確定驗證目標、範圍、責任人員、接受標準、測試方法。
• 偏差與變更記錄
  • 在 IQ/OQ/PQ 過程中產生的所有偏差，皆須調查原因並說明影響。
• 結果統計與結論
  • 測試數據分析（如均值、標準差、Cp/Cpk 等）支撐製程能力穩定。
  • 結論明確判定：「是否驗證通過」、「是否可量產」、「是否須補充確效」。

 

🧠 如何進行再確效的判斷與啟動條件？

再確效（Re-validation）並不總是全流程重跑，而應依異常情況選擇適當方式：

• 完整再確效（Full Re-validation）：
  • 適用於設備搬遷、新製程導入、大幅更動設計或流程時。
• 部分補充確效（Supplemental/Partial Validation）：
  • 僅針對受影響區段進行補強測試。
  • 例：更換供應商 → 可只針對該原料導入之階段進行 PQ 補測。
• 確效週期評估（Periodic Review）：
  • 若製程長期穩定，仍須每年或定期檢視資料是否支持當初的確效結論。
  • 視法規（如 FDA 要求）或內部政策進行。

 

📣 主管機關與稽核常見關注點

製程確效資料是稽核重點之一，常見的問題與應對：

• 無法追溯至風險管理評估 → 應補上 FMEA 評估報告與關聯矩陣。
• 無驗證報告或僅有草率紀錄 → 應標準化報告格式，納入數據與偏差分析。
• 偏差未處理或未結案 → 所有偏差須閉環處理並具備風險說明。
• 記錄保存不完整或未版控 → 建立文件控管流程與定期複審機制。

 

在產品壽命周期的確效：先期性確效：
 

、先期性確效（Prospective Validation）定義

• 先期性確效是在產品正式生產前，對生產製程及相關系統進行計劃性、系統性的驗證。
• 目的是確保製程能穩定且一致地生產符合設計及品質規格的產品。
• 通常包含 IQ（安裝確認）、OQ（運行確認）、PQ（性能確認）階段。

 

、先期性確效的重要性

• 預防製程問題發生於正式量產階段，降低風險與成本。
• 確保設備、製程參數、操作流程均符合設計輸入及法規要求。
• 作為產品生命週期管理的基礎，支持持續改善與合規監控。

 

、先期性確效在產品壽命週期中的位置

• 設計開發階段
  • 活動：設計輸入、風險評估、設計驗證
  • 角色：DFMEA、設計驗證團隊
• 先期性確效階段
  • 活動：設備安裝 (IQ)、製程運行 (OQ)、性能測試(PQ)
  • 角色：確效計畫與執行團隊
• 量產階段
  • 活動：持續監控製程、品質管控
  • 角色：製程監控、統計品質控制(SPC)
• 維護/變更管理
  • 活動：設備維修、製程變更引發再確效
  • 角色：再確效(Revalidation)團隊
• 退市/終止階段
  • 活動：文件保存與驗證資料存檔
  • 角色：產品生命週期結束管理

 

、先期性確效主要內容與流程

1. 製程確認規範制定
   • 明確 IQ/OQ/PQ 的需求、標準與驗證方法。
   • 包含 worst-case 條件設定。
2. IQ (Installation Qualification)
   • 確認設備與系統依製造商規範安裝完成。
   • 檢查硬體、軟體、輔助系統及環境要求。
3. OQ (Operational Qualification)
   • 製程參數設定與警戒限值測試，含邊界條件驗證。
   • 確認製程操作在不同條件下均能穩定運作。
4. PQ (Performance Qualification)
   • 模擬量產條件下進行多批次試產。
   • 評估產品符合性與製程穩定性。
5. 記錄與報告
   • 所有驗證活動需完整記錄。
   • 驗證報告結論支持製程穩定且合規。

 

、與其他確效階段的關係

• 先期性確效是製程確效的基礎，完成先期性確效後方可進入正式生產。
• 持續確效（Continued Validation）與再確效（Revalidation）均基於先期性確效成果，確保製程在產品壽命週期中持續受控且穩定。

 

、常見挑戰與應對建議

• 製程邊界條件不明確
  • 建議：透過風險評估與實驗設計（DOE）確定 worst-case 條件。
• 文件記錄不完整
  • 建議：建立標準化驗證模板與流程控制。
• 跨部門協作不順
  • 建議：事前明確職責分工，定期溝通協調。
• 驗證數據分析不足
  • 建議：使用統計方法分析製程穩定度。

 

並行性確效（Concurrent Validation）

、並行性確效定義

• 並行性確效指在正式量產同時進行製程確效活動。
• 製程在產出實際產品的同時，進行製程監控與驗證，確認製程能力與產品符合預定要求。
• 適用於先期性確效無法完全實施，或緊急投產的情況。

、並行性確效的適用時機

• 新製程或新產品推出時，但無法停線或停產進行先期性確效。
• 製程有重大變更，需快速回應市場且持續生產。
• 法規允許且風險評估認可的特定情況。
• 生產環境、設備或條件難以模擬先期性確效的真實情況。

、並行性確效的流程重點

• 計劃制定：訂定並行性確效計劃，明確目標、標準與樣本數。
• 製程控制：在生產過程中嚴格監控關鍵製程參數與品質指標。
• 產品檢驗：對生產的產品進行完整檢驗，包括關鍵品質特性及性能測試。
• 數據收集分析：實時收集並分析製程與產品數據，確認符合製程驗證標準。
• 風險管理：持續評估製程風險，必要時即時調整製程參數或製程條件。
• 報告撰寫：製程確效完成後撰寫詳細報告，並提交品質與監管部門審核。

、並行性確效的優缺點

• 優點
  • 能加速產品上市，縮短開發及生產週期。
  • 直接在真實生產環境中驗證，結果更具代表性。
  • 可靈活調整製程參數與控制策略。
• 缺點
  • 風險較高，因未完全事前驗證，可能產生不合格品。
  • 監控與控制要求高，需大量資源與嚴格管理。
  • 可能增加後續修改成本及監管風險。

、與先期性確效的關係

• 執行時間：
  • 先期性確效：量產前。
  • 並行性確效：量產同時。
• 風險水平：
  • 先期性確效：低。
  • 並行性確效：較高。
• 監控重點：
  • 先期性確效：確認設備、製程設定及能力。
  • 並行性確效：持續監控製程與產品品質。
• 適用條件：
  • 先期性確效：可停產或模擬環境。
  • 並行性確效：無法停產或需快速投產。

、實務建議

• 必須有嚴謹的計劃與風險評估支持，且確保文件、數據完整性。
• 加強生產過程中的監控與品質管控，及時發現並處理偏差。
• 與監管機構保持良好溝通，確保符合相關法規要求。
• 適度結合先期性確效與後續持續確效，形成完整驗證體系。

 

回溯性確效：（Retrospective Validation）

、回溯性確效定義

• 指對已完成的製造批次（過去生產資料）進行資料分析和評估。
• 確認製程是否在既有生產中穩定且符合品質要求。
• 不是在製程開始前或進行中實施，而是利用歷史數據證明製程有效。

、回溯性確效的適用情境

• 製程已量產且有足夠歷史數據可供分析。
• 適用於傳統製程且生產狀況穩定。
• 新法規或標準尚未明確要求事前確效的舊製程。
• 用於補強或初步驗證現有製程穩定性。

、回溯性確效的主要內容

• 數據收集：收集足夠歷史生產批次數據（品質、製程參數等）。
• 數據分析：利用統計方法評估關鍵製程指標的穩定性與一致性。
• 偏差評估：分析過去製程異常、不合格率及改進措施效果。
• 結論報告：判定製程是否持續穩定，並提出改進建議。

、回溯性確效的優缺點

• 優點
  • 利用現有數據，節省時間和資源。
  • 適合已有大量數據的歷史製程。
  • 可作為製程改進的依據。
• 缺點
  • 無法在製程開始前預防問題。
  • 可能無法涵蓋製程全部變異範圍。
  • 缺乏嚴謹控制，無法完全取代先期性確效。

、與先期性、並行性確效的關係

先期性確效

• 執行時機：量產前
• 適用條件：新產品、新製程
• 優點：預防性強
• 缺點：成本較高

並行性確效

• 執行時機：量產同時
• 適用條件：無法停產、緊急生產
• 優點：即時檢測，反應快速
• 缺點：風險較高、需嚴格監控

回溯性確效

• 執行時機：量產後，利用歷史資料分析
• 適用條件：穩定且有完整歷史數據的製程
• 優點：節省成本
• 缺點：缺乏預防功能

、法規與標準對回溯性確效的看法

• FDA 21 CFR 820.75：回溯性確效僅適用於歷史製程，需完整且可靠的生產數據支持。
• ISO 13485:2016與GHTF/SG3/N99-10：偏好先期性及並行性確效，認為回溯性確效不適合作為新製程主要驗證方式。

、實務應用建議

• 確認數據完整性、準確性與代表性。
• 配合持續監控與改進流程，確保製程長期穩定。
• 若回溯性確效結果不足，考慮轉為先期性或並行性確效。

 

ISO 13485 6.3 與 7.6 與FDA CFR 820.70(g)

 

1. ISO 13485:2016 第6.3節 — 設計與開發輸入（Design and Development Inputs）

內容重點：

• 製造商必須確定並記錄產品設計與開發所需的輸入要求。
• 輸入包括功能、性能、安全性、法規要求及其他產品相關需求。
• 輸入應明確、完整、有效且能驗證。

主要要求：

• 輸入必須明確界定產品特性與品質目標。
• 必須考慮使用者需求與適用法規。
• 輸入需求的變更必須被適當管理與審查。

 

2. ISO 13485:2016 第7.6節 — 監控和測量設備（Monitoring and Measuring Equipment）

內容重點：

• 製造商必須確保監控與測量設備適當。
• 設備需定期校驗與維護，確保準確度和可靠性。

主要要求：

• 設備校驗頻率、方法和標準需被定義並遵守。
• 設備使用與維護須有詳細記錄。
• 發現設備不合格時，需評估對產品質量的影響並採取措施。

 

3. FDA 21 CFR 820.70(g) — 製程驗證 (Process Validation)

內容重點：

• 製造商須對無法僅靠最終檢驗驗證的製程進行製程驗證。
• 確保製程持續產出符合規格的產品。

主要要求：

• 製程驗證程序須書面化。
• 包含驗證標準和接受準則。
• 製程變更時必須重新驗證或評估。
• 保存驗證相關紀錄以支持結論。

 

總結比較

·  項目與相關法規條款：

• ISO 13485:2016 6.3。
• ISO 13485:2016 7.6。
• FDA 21 CFR 820.70(g)。

·  焦點：

• ISO 13485:2016 6.3：設計輸入要求。
• ISO 13485:2016 7.6：監控與測量設備管理。
• FDA 21 CFR 820.70(g)：製程驗證。

·  目標：

• 明確定義產品需求與規格。
• 確保測量設備準確可靠。
• 確保製程持續產出合格產品。

·  文件要求：

• 記錄設計輸入。
• 設備校驗、維護記錄。
• 製程驗證計劃與報告。

·  重點：

• 包含功能、安全、法規需求。
• 設備校驗頻率與方法。
• 製程必須持續穩定，變更需重新驗證。

 

OQ的初始限度值與標稱值如何以統計學方式制定

你問的「OQ的初始限度值與標稱值如何以統計學方式制定」，這是製程驗證裡非常關鍵的步驟，關係到後續製程是否穩定且受控。

以下整理了專業且實務導向的建議：

 

1. 什麼是 OQ 的初始限值與標稱值？

• 標稱值（Nominal Value）：理想製程條件下設定的目標參數值。
• 初始限度值（Initial Limits）：允許製程參數波動的上下界限，用於OQ期間驗證製程能在該範圍內穩定運作。

 

2. 統計學原理在制定限值與標稱值中的角色

• 利用歷史數據或前期實驗資料分析，判定製程變異與中心趨勢。
• 根據變異（標準差）和目標值設定控制界限，確保生產在可接受範圍內。
• 使用置信區間與**能力指標（Cp、Cpk）**評估製程能力。

 

3. 制定步驟與方法

(1) 收集前期數據

• 從試產、實驗設計（DOE）或歷史生產中取得製程參數數據。
• 確保數據具有代表性和充足樣本數（通常n≥30）。

(2) 計算統計參數

• 平均值（Mean, xˉ\bar{x}xˉ）：作為標稱值候選。
• 標準差（Standard Deviation, σ\sigmaσ）：反映變異性。

(3) 初始限值設定

• 使用均值 ± k × 標準差作為控制界限，k通常選擇2或3（95%或99.7%置信區間）。
• 例如：

上限=xˉ+3σ,下限=xˉ−3σ\text{上限} = \bar{x} + 3\sigma, \quad \text{下限} = \bar{x} - 3\sigma上限=xˉ+3σ,下限=xˉ−3σ

(4) 能力指標評估

• 計算 Cp、Cpk，確認製程是否在控制界限內且符合規格。
• 若Cp或Cpk < 1.33，需優化製程或調整限值。

(5) worst-case 條件納入考量

• 根據風險分析，對可能導致製程失效的邊界條件設定更嚴格的限值。

(6) 持續監控與調整

• OQ執行期間持續收集數據，若製程表現優異，可縮窄限值。
• 若偏離過多，需回頭調整製程參數或限值。

 

4. 實務範例

假設試產30次測得某參數溫度數據：

測試次數-溫度 (°C)

1-100.2

2-99.8

...-...

30-100.5

計算得：

• xˉ=100.0∘C\bar{x} = 100.0^\circ Cxˉ=100.0∘C
• σ=0.3∘C\sigma = 0.3^\circ Cσ=0.3∘C

設定初始限值：

• 上限 = 100.0 + 3×0.3 = 100.9°C
• 下限 = 100.0 - 3×0.3 = 99.1°C

標稱值即為 100.0°C，確保製程在 99.1°C 到 100.9°C 間均穩定運行。

 

5. 建議工具與軟體

• Excel (統計函數與圖表)
• Minitab、JMP、SPSS 等專業統計軟體

 

、限度值（Limit Values）的篩選重點

1. 界定限度值類型
   • 允收限度（Acceptance Limits）：產品或製程參數可接受的上下限。
   • 控制限度（Control Limits）：製程控制圖上用於監控製程穩定性的界限。
   • 設計限度（Design Limits）：依產品設計輸入與安全要求制定的理論限度。
2. 依據風險與法規要求
   • 參考 ISO 14971 風險評估結果，限度需涵蓋可能導致安全或功能失效的範圍。
   • 符合法規及客戶要求的標準或指引。
3. 基於統計數據與實驗結果
   • 使用前期試驗、歷史數據進行統計分析（平均、標準差、能力指標）。
   • 設定為製程中可穩定達成且符合規格的範圍。
4. Worst-case 條件納入
   • 對關鍵參數設定在邊界條件下仍能符合要求的限度值。

 

、對照組（Control Group）與實驗組（Experimental Group）的篩選重點

1. 目的明確
   • 對照組：維持現有標準或基準條件，作為比較基準。
   • 實驗組：施加特定變數（如不同製程參數、材料等）進行評估。
2. 條件一致性
   • 除變數外，對照組與實驗組應保持其他條件一致（溫度、時間、人員、設備等），以排除外部干擾。
3. 樣本量與代表性
   • 根據統計要求，確保兩組樣本量足夠以達統計顯著性（通常n≥30或根據效應大小計算）。
   • 選取具代表性的樣本，避免偏差。
4. 隨機化與盲測
   • 隨機分配樣本進入對照或實驗組，減少選擇偏誤。
   • 若可能，實施盲測降低主觀影響。
5. 數據收集與指標選擇
   • 監控同樣的關鍵品質指標（KPIs）和製程參數。
   • 明確定義評估標準與接受準則。

 

、重點篩選與分析方法

篩選項目-重點說明

限度值設定-基於風險評估、歷史數據、設計規範與worst-case分析

組別選擇-對照組保留標準條件，實驗組測試變異參數

變數控制-嚴格控制非測試變數，確保實驗結果有效

樣本量計算-根據統計學計算確保有足夠檢測效能

數據分析-使用 t 檢驗、ANOVA、回歸分析等方法檢驗組間差異

 

、實務舉例

• OQ製程參數驗證：
  • 對照組：標稱製程參數（如溫度100°C、壓力50psi）
  • 實驗組：調整溫度±5°C、壓力±10%作挑戰測試，觀察產品是否仍符規格。
  • 根據結果確認限度值設定合理且穩定。
• 材料變更測試：
  • 對照組：原材料批次
  • 實驗組：新材料批次，評估性能差異。

 

 輸入與再確效與TRIZ時的關係 

 

這是一個高度交叉且關鍵的問題，涵蓋輸入（Design Inputs）、再確效（Revalidation）與TRIZ（發明問題解決理論）之間的整合關係。以下從三者互動關係進行詳述：

一、定義先行

1. 設計輸入（Design Inputs）

來自使用者需求、市場、法規、風險評估（如 ISO 14971）、性能規格（如 URS）等，是產品設計與製程設計的起點。

2. 再確效（Revalidation）

依據 FDA 21 CFR 820.75(c) 與 ISO 13485:2016 7.5.6，當下列情況出現時須再執行確效：

• 製程異動（人員、機台、方法、環境、材料）
• CAPA 指出製程偏差或趨勢惡化
• 長期停機再啟動
• 統計趨勢（SPC、CPK）顯示有潛在風險

3. TRIZ（Teoriya Resheniya Izobretatelskikh Zadatch）

俄羅斯發明問題解決理論，以40條發明原則與39項工程參數解決技術矛盾，用於突破「系統內部矛盾」、「創新設計瓶頸」。

 

二、三者的互動關係與關鍵應用

1. 輸入錯誤與TRIZ的矛盾解構

若設計輸入階段考慮不周（如：未預測高低溫操作需求），會導致後續製程必須頻繁再確效。TRIZ提供如下解法：

設計輸入中的矛盾-TRIZ矛盾解法舉例-解釋

強度提高 → 重量也增加-#1 分割原則-強化區域局部強化，非整體加厚

精度要求提升 → 製造難度上升-#10 預先作用原則-將難以控制的精度，移至前段工序預置調整

功能多樣 → 可靠度下降-#6 多功能原則-建立模組式功能切換避免相互干擾

此階段用 TRIZ 預測潛在矛盾，導入錯誤預防機制（如 Poka-Yoke），從設計輸入源頭降低再確效風險。

 

2. 再確效時的輸入回饋與設計改善

再確效不只是驗證改變，也反饋回設計輸入修訂機制，例如：

• 過程異常回饋：如發現某清潔程序每半年失效一次，可能回溯發現最初輸入未明訂「微粒污染容忍度」。
• 利用TRIZ再設計製程或材料：
  • 問題：「每次高壓滅菌後密封圈老化異常」
  • TRIZ應用：用#35 物理或化學參數變化原則 → 改以可吸收式材料，在使用後自然降解，免除高溫滅菌
  • → 回寫URS更新材料規格，並以此修訂驗證計畫。

 

3. 統計控制＋TRIZ創新 → 動態輸入更新

再確效時會使用統計趨勢工具（如SPC）監控穩定性與偏移趨勢，當數據趨勢異常時：

• 啟動 CAPA，進行根本原因分析（如魚骨圖、5 Why）
• 若無法用常規方式改善 → 導入 TRIZ 創新思維解法
• 例如：

統計問題-TRIZ創新對策-更新輸入項目

每批次溫度偏移-#15 動態化原則-設計輸入改為「自調節熱流控制裝置」

密封壓力波動大-#13 反向作用-改成內部主動吸氣以形成封口真空

檢測重複性差-#23 回饋原則-改用即時監控模組自動修正感測偏差

 

三、結論：如何整合三者？

元素-功能-交互作用

設計輸入-明確定義功能、風險、驗證需求-若模糊，將造成頻繁再確效

再確效-驗證變更仍滿足原始輸入-若出現頻繁異常，需追本溯源回寫輸入

TRIZ-創新解決設計與製程中的矛盾與無法避免的變化-介入點可在輸入初始、確效後修正階段

一個優良的產品開發流程，會在輸入階段即整合風險思維（如FMEA）與創新思維（如TRIZ），並在再確效時透過系統回饋優化輸入定義，形成閉環。

 

詳述  OQ 之方式：RESPONSE SURFACE STUDY，ROBUST DESIGN METHODS，TOLERANCE ANALYSIS，CONTROL CHART，CAPABILITY STUDY，CHALLENGE TEST。

 

1. Response Surface Study（反應因果鏈研究）

這是一種系統性地調整不同製程參數組合，來觀察產品表現如何變化的方法。
重點是找出在不同參數設定下，產品品質的高低反應是如何變動的，
進而找出一組最佳的操作條件組合，讓品質穩定且效果最好。

找出製程輸入參數（如時間、溫度、壓力）與輸出（品質、產率）之間的最佳組合與交互影響。

📈 在 OQ 的角色：

• 建立多變數之間的關係模型。
• 找到最穩定且效能最佳的製程區域。
• 作為設定「標稱值與初始控制限值」的依據。

🔧 方法簡介：

• 常使用 中央合成設計（CCD） 或 Box-Behnken 設計。
• 建立二次多項式模型：

Y=β0+β1X1+β2X2+β12X1X2+β11X1^2+⋯Y

• 用 Minitab、JMP 等統計軟體建模與視覺化反應曲面。

🔍舉例：像是在烤餅乾時，同時調整溫度與時間，看哪一組組合烤出來最好吃。

 

2. Robust Design Methods（穩健設計方法，田口方法）

這種方法追求的是：不管外部環境怎麼變，產品品質都能穩定不變。
你會設計一系列實驗，考慮可能的擾動（如濕度、原料差異等），
去找出一種「不容易被擾動影響」的製程參數設定。

📈 在 OQ 的角色：

• 測試「雜訊因子」對製程參數的影響程度。
• 幫助選擇「不敏感」的參數組合 → 使製程變異最小。
• 目標不是追求平均最優，而是變異最小與穩健性最大。

🔧 方法簡介：

• 使用 S/N 比（信噪比） 評估穩定性。
• 設計 L9、L18 等 田口實驗設計矩陣，找出對品質特性最穩定的條件。
• 在 OQ 中測試各參數條件下的穩定度，優化後再進入 PQ 階段。

🔍舉例：像是你希望無論誰操作機器、什麼天氣，產品都表現一樣。

 

3. Tolerance Analysis（容差分析）

這種方法是為了確保：各個零件之間的誤差累積，不會導致產品無法正常工作。
你會針對產品結構中，會影響功能的尺寸與位置，進行容許範圍的分析，
確保即使每個零件都在容差範圍內浮動，整體也不會失效。

📈 在 OQ 的角色：

• 驗證設備/模治具/耗材的「幾何偏差」是否會影響製程結果。
• 在設備調校後，確認設定是否能包容零件變異。
• 支援 PQ 階段的穩定量產條件。

🔧 方法簡介：

• 可用堆加法（worst-case stack-up）、Root-Sum-Square (RSS) 或蒙地卡羅模擬分析。
• 將製程輸入的最大最小允差代入模型，分析輸出變異是否仍符合產品規格。

🔍舉例：像是拼積木，即使每塊大小有點差，整體拼起來仍可站得穩。

 

4. Control Chart（管制圖）

這是用來觀察與追蹤製程是否穩定的圖表工具。
你會長期收集實際生產數據，畫成一張圖，
若資料都在合理的範圍內（上下限之間），就表示製程穩定。

📌 目的：

即時監控製程是否穩定運行，快速偵測異常點或趨勢。

📈 在 OQ 的角色：

• 在設定參數下執行數批測試，繪製 X̄-R、X̄-S、I-MR、P圖等。
• 判定製程是否達到「統計穩定狀態」。
• 提供建立 PQ 監控策略的依據。

🔧 方法簡介：

• 畫出上/下管制限（UCL/LCL），依據 ±3σ 原則。
• 檢視是否有超出界線、連續趨勢、系統性偏移等狀況。

🔍舉例：就像體溫監控圖，體溫在36-37度之間代表健康。

 

5. Capability Study（製程能力分析研究）

這是在確認製程是否具備穩定生產「符合規格產品」的能力。
你會連續生產一批產品，測量它們是否都落在規格範圍內，
如果偏差太大，就說明這製程無法穩定生產合格品。

📌 目的：

評估製程是否有能力長期穩定生產「符合規格的產品」。

📈 在 OQ 的角色：

• 驗證設定的製程條件下，是否滿足 Cp/Cpk ≥ 1.33 或更高標準。
• 檢查是否需要調整參數、改善設備或縮緊公差。

🔧 方法簡介：

• Cp（製程潛能）：

Cp=USL−LSL/6σ

• Cpk（實際能力）：

Cpk=(USL−xˉ/3σ,xˉ−LSL/3σ)

• 常配合控制圖與 Histogram 使用。

🔍舉例：像是一台印表機印一百張，如果每張字都清楚，就代表它「有能力」做好這件事。

 

6. Challenge Test（挑戰測試）

這是一種故意模擬「最不利條件」或「極端情況」來測試製程極限的方法。
目的在於證明：即使在最糟的條件下，產品或製程仍然不會失控。

📌 目的：

驗證製程/設備在「最嚴苛條件」下是否仍能滿足規格，模擬 worst-case 狀況。

📈 在 OQ 的角色：

• 執行極限條件（高溫/低壓/最高速度/最小負載）下的運作測試。
• 證明製程具有容忍變異與風險控制能力。
• 測試人員操作變異（最慢/最快）、設備偏移等條件。

🔧 方法簡介：

• 設定「邊界條件」三點或五點測試（Low-Nominal-High 或 Extreme Points）。
• 評估品質特性（尺寸、外觀、性能）在這些條件下是否仍可接受。
• 搭配 DOE 或 Sensitivity Analysis。

🔍舉例：像是在最熱或最潮的天氣下測試藥品保存，看會不會變質。

 

🔚 總結：六種方法在 OQ 的功能對照

方法-定義目標-結果用途

Response Surface-找出最穩定有效的參數區域-標稱值與初始限值設計依據

Robust Design-找出變異最小且穩健的條件-抵抗環境與人員差異的製程參數

Tolerance Analysis-評估公差對製程穩定性的影響-零件設計與設備調校依據

Control Chart-實時觀察製程穩定性-OQ通過條件之一，預備PQ監控方式

Capability Study-評估製程是否有穩定生產品質能力-判斷製程是否合格與量產準備

Challenge Test-在極限條件下模擬與驗證-確保 worst-case 下仍能合規

 

詳述PQ 中發生了可解釋而未作有效解釋的問題與再確效的不合理性

 

在Performance Qualification（PQ）中，若出現了可以解釋卻未被有效解釋的問題，而又進行了不合理的再確效，此類情況牽涉到以下幾個關鍵問題，從合規性、風險管理與製程控制角度可逐一分析：

 

🔍 一、問題本身是「可解釋的」

意思是：在製程、環境、設備、人員、原物料或方法的變因中，已有具體線索可指向異常原因，但該原因未被系統性探究、記錄或回溯性地驗證。

例如：

• 批次產品不符規，但已有明顯變因（如設備校正逾期、操作程序變更未評估）。
• 清楚觀察到某次人員更替或原料變更，但無正式變更控制評估與驗證記錄。
• 有統計異常訊號（如 X̄-R 圖中的點超出控制界限），卻未調查其特定原因。

 

🚫 二、問題被忽略或合理化，進而貿然再確效

這代表：

• 確效重啟的根據是模糊或敷衍的（如：「再做一次測試，看看是否正常」）。
• 並非先透過 CAPA、FMEA 或偏差報告（Deviation Report）來解構根本原因（Root Cause）。
• 造成再確效的依據不合理，設計也無針對性。

 

⚠️ 三、此情況下進行的再確效，違反了風險導向原則（ISO 14971 / ICH Q9）

在醫療器材、藥品或生技流程中：

• 再確效（Requalification）必須是風險導向的行為，而非僅為掩蓋問題。
• 若未釐清偏差原因，所再執行的 PQ 只是表面重做，無法保證製程受控。
• 無效再確效也會使產品處於未確保品質狀態，形同讓「未知風險」進入市場。

 

🧭 舉例解構（模擬情境）：

假設某產品在 PQ 階段出現 3 批中有 1 批溶劑殘留量超出限值，且控制圖中有「偏移現象」，但團隊未進一步分析：

• 不當行為：直接再跑 3 批 PQ，改變檢驗時間點，但不處理可能的乾燥溫度變化。
• 正確做法：應先暫停製程→啟動 CAPA→根據 OQ 資料確認關鍵參數是否穩定→再根據風險報告重新設計 PQ，並針對殘留控制做 Challenge Test 或 Worst Case。

 

✅ 結語：

可解釋卻未解釋的問題，本質上是風險管理失敗的開端。

而在此基礎上貿然進行再確效，不僅破壞 PQ 原意，還會削弱整體確效鏈條（從 IQ → OQ → PQ）中對製程穩定與能力的信任。

它違反了「科學化、系統化、風險導向」的驗證原則，也會在稽核中被質疑為資料漂白（Data Cleansing）或偽確效（Pseudo Qualification）行為。

 

CAPA 對於 PQ 問題的介入時機與範疇及公司評估不完善便自行以看似合理的理由自行做了「無影響」的無效保證。

 

這是一個在醫療器材製程確效（PQ, Process Qualification）中經常見但高風險的問題。以下將詳述三個層面：CAPA介入時機與範疇、企業常見錯誤行為、「無效保證」的風險，並分析其不合理性。

 

🔹一、CAPA 對於 PQ 問題的介入時機與範疇

CAPA（矯正與預防行動）系統在 PQ 確效期間出現異常或偏差時，扮演重要角色，應在以下時機介入：

出現重大偏差：

• 如產品關鍵品質特性（CQA）不符合規格。
• 或輸出趨勢有明顯偏移。

異常有潛在風險未釐清：

• 即便異常數值回到規格內，若缺乏風險評估，應進行CAPA。

已超過標稱參數可接受變異範圍。

挑戰測試失敗，或Worst Case不可解釋。

CAPA的範疇應包括：

• 問題識別與風險評估。
• 根本原因分析（如使用5 Whys、Ishikawa）。
• 暫時控制與長期改善對策。

是否啟動再確效（re-qualification）或產品回收/批次隔離等措施。

 

🔹二、公司常見的錯誤做法：

「看似合理的無效保證」：

有些企業在PQ中發生問題時，會基於「經驗推論」、「類似案例」或「主管決定」認為：

「這些偏差在理論上不會影響品質，所以不需要進一步處理。」

這種做法包含幾個不合理性：

🚫 無客觀證據支持：「看似合理」往往沒有數據、風險矩陣或DFMEA支持。

🚫 跳過風險評估：未經風險等級評估（如Severity/Occurrence/Detection）。

🚫 未檢討對整體製程控制的影響。

🚫 未記錄成系統性學習資源，導致同樣問題再次發生。

這導致 CAPA 系統失效，也無法為再認證、FDA或ISO稽核提供合格依據。

 

🔹三、「無效保證」的風險與監管觀點

監管機構（如 FDA、EU NB、ISO稽核）會將此類行為列為重大缺失：

• 無法證明製程穩定、可重複。
• 若為上市後製程，將直接影響產品上市合規性。
• 有時甚至導致強制回收、警告信（Warning Letter）或註銷產品登錄。

例如，FDA 會要求明確針對每一偏差執行：

問題描述

CAPA追溯流程

科學佐證

承擔責任的決策層明確簽核

 

🔹總結建議：

PQ 的偏差不可僅靠主觀判斷來淡化。
應做到：

建立 CAPA 啟動門檻與流程。

將 PQ 異常與 CAPA 系統銜接。

建立清楚的「風險等級評估」作業規範。

拒絕以模糊用語「無影響」草率結案。

只有這樣，企業才能在品質系統上立足，避免將可解釋問題留成無法解釋的風險漏洞。

 

FDA 的結論是有個觀察建議及主要缺失

 

 

FDA 在面對 PQ 問題處理不當時，可能會在稽核報告（如 FDA 483 或 EIR）中給出的兩種層級結論——Observation（觀察建議）與 Major Deficiency（主要缺失）——並說明它們的差異與背景。

 

一、Observation（觀察建議）層級

📌 特徵：

• 問題目前尚未直接造成產品不符合規格。
• 有明顯改善空間，若不處理，未來可能影響品質。
• 通常以 483 Observation 的形式列出，但不一定立即引發法律行動。

📋 在 PQ 偏差情境中的例子：

在 PQ 測試過程中，發現一次批次的壓力參數偏離標稱值，但最終產品仍符合放行規格。雖然公司判斷為「無影響」，但未能提供完整風險評估紀錄，也沒有正式的 CAPA 啟動文件。

💬 FDA 可能的觀察性描述：

"Failure to adequately document the justification for deeming process deviations during PQ as having no potential impact on product quality."

🔍 實際建議：

• 立即補齊風險評估與記錄。
• 建立明確的偏差處理與 CAPA 啟動標準。

 

二、Major Deficiency（主要缺失）層級

📌 特徵：

• 問題已經或高度可能影響產品品質與安全性。
• 涉及違反 21 CFR 820 關鍵條文，例如 820.75（Process Validation）、820.100（CAPA）、820.70（Production and Process Controls）。
• 缺失是系統性問題，而非單一偶發事件。

📋 在 PQ 偏差情境中的例子：

在多批 PQ 測試中，有多次偏差（如溫度超限、設備停機）未經調查，直接以「無影響」結案；且無任何根本原因分析與再確效計畫。此行為導致製程能力無法被客觀證明。

💬 FDA 可能的主要缺失描述：

"Failure to perform process validation in accordance with established procedures and failure to investigate process deviations during PQ, as required by 21 CFR 820.75."

🔍 這會被視為：

• 系統性缺失（Systemic Failure）
• 製程確效無效（Invalid Process Validation）
• 可能需要 Warning Letter 或 產品隔離/回收

 

三、差異對照表

分類對比

• 影響性
  • Observation（觀察）：尚未造成直接不符合規格
  • Major Deficiency（主要缺失）：已影響或高度可能影響品質
• 性質
  • Observation：單點缺失
  • Major Deficiency：系統性問題
• 法規後果
  • Observation：要求改善，但通常無立即法律行動
  • Major Deficiency：可能引發 Warning Letter、進一步執法
• 例子
  • Observation：無完整記錄、風險評估不足
  • Major Deficiency：無任何調查、直接跳過 CAPA、製程驗證失效

 

四、重點

FDA 會特別關注：

1. 「無影響」的判斷是否有科學與風險數據支持。
2. 是否存在完整文件鏈（偏差報告 → 風險評估 → CAPA → 再確效紀錄）。
3. 系統是否能保證每次偏差都能追蹤並正確處理。

 

完整梳理 FDA 稽核流程中從 Form 483 → Warning Letter → Penalties（處罰） 的進程，以及這個流程在 PQ 偏差處理不當 的情境下會怎麼觸發。

 

一、Form FDA 483（檢查觀察報告）

📌 性質

• 這是 FDA 實地檢查後，當檢查員發現 觀察到的違規或不符合 時開立的書面文件。
• 內容是檢查員觀察到的事實，不包含最終法律判斷。
• 公司必須在15 個工作日內回覆，提供糾正計畫與時程。

📋 在 PQ 偏差處理不當的情境中可能的 483 條款

"Failure to adequately investigate and document process deviations observed during performance qualification (PQ), as required by 21 CFR 820.75 and 820.100."

🔍 重點

• 如果公司能在回覆中用數據與風險評估佐證，並提出可驗證的 CAPA 計畫，有機會在此階段化解。
• 如果回覆敷衍，可能進入下一步。

 

二、Warning Letter（警告信）

📌 性質

• 若 FDA 認為 483 所列缺失為 重大且系統性，或公司回覆不足，會發出 Warning Letter。
• 這是正式行政執法動作，代表 FDA 認為公司目前不符合聯邦食品藥品化妝品法（FD&C Act）。
• 內容會公開在 FDA 官網（聲譽影響重大）。

📋 在 PQ 偏差案例中的典型警告信語言

"Your firm failed to perform adequate process validation, including the investigation of deviations during PQ. Your firm’s justification of ‘no impact’ for multiple PQ failures lacked scientific evidence or risk analysis, resulting in an inability to demonstrate process control. This is a repeat observation from previous inspections."

🔍 影響

• 無法在美國市場進口或銷售受影響的產品（Import Alert）。
• 必須提交詳細的糾正計畫（包含時間表與再驗證策略）。
• FDA 會在後續進行複查（Re-inspection）。

 

三、Penalties（處罰與強制措施）

📌 可能後果

1. 產品扣押（Seizure）
   • 不符合 GMP 的產品可能被扣押，禁止出貨或銷售。
2. 禁令（Injunction）
   • 法院命令禁止企業繼續製造或銷售，直到符合規範。
3. 民事罰款（Civil Money Penalties）
   • 可對每項違規處以高額罰款。
4. 刑事責任（Criminal Prosecution）
   • 若違規行為涉及蓄意隱瞞、造假，負責人可被起訴。
5. 進口警示（Import Alert / Detention Without Physical Examination）
   • 海外製造商會被列入自動扣貨名單。

📋 在 PQ 偏差案例下可能引發的處罰情境

• 確效失效導致不合格產品流入市場，且公司事先知道但未採取行動。
• 多次被指出同樣缺失，卻沒有系統性改善（repeat observation）。
• 稽核時發現「無影響」判斷缺乏任何數據支持，被視為 虛假記錄（falsification） → 有可能升級為刑事案件。

 

四、PQ 偏差不當處理 → 可能的觸發鏈

1. PQ 發生偏差 → 公司主觀判為「無影響」，但無風險評估文件。
2. FDA 檢查 → 在現場看到記錄與行動不符 → 列入 Form 483。
3. 公司回覆不足 → FDA 判斷問題重大且系統性 → 發出 Warning Letter。
4. 未按計畫改善 → 啟動 Penalties（進口禁令、罰款、產品扣押等）。

 

 

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